Cómo es la crucial fase 3 del desarrollo de la vacuna contra la COVID-19: cuando el dinero y la tecnología ya no cuentan

El gran obstáculo es que ya no se pueden pueden abreviar los tiempos, pero en Estados Unidos analizan un atajo para pedir la aprobación de la FDA

Para terminar con la pandemia de la COVID-19 es necesario crear inmunidad en la población del planeta, y eso puede suceder de dos maneras: por sucesivos contagios hasta que las dos terceras partes tengan anticuerpos contra el coronavirus —lo cual tendría costos enormes en vidas, además de perjudicar los sistemas de salud y afectar las economías— o encontrar una vacuna segura y efectiva. Normalmente, el desarrollo de una vacuna dura entre 10 y 15 años; dada la crisis global del SARS-CoV-2, se corre actualmente una carrera por lograrlo en 18 meses o menos.

Se trata de “los plazos más ambiciosos que se han intentado en la historia”, ponderó Caroline Chen en ProPublica. “Los desarrolladores de vacunas están abreviando el cronograma tradicional tanto con innovación tecnológica como con la apuesta de enormes cantidades de dinero”. Para las fases 1 y 2 de prueba, ambas cosas son de gran utilidad; sin embargo, al llegar a la fase 3, “que es la clave para comprobar la seguridad y eficacia de una vacuna”, intervienen otros factores que no se pueden superar con ninguna de esos dos elementos. “La fase 3 del ensayo clínico resulta frustrante por su dificultad para ser ajustada a una línea de tiempo”.

¿Qué diferencia a la fase 3? En la fase 1, la vacuna se prueba en grupos pequeños de voluntarios saludables y el estudio consiste en confirmar que no cause problemas mayores a la salud y estimar una dosis adecuada para la efectividad. En la fase 2 la población estudiada es más numerosa, y el objetivo consiste en analizar los efectos secundarios más comunes y la reacción del sistema inmunológico, es decir si se crea inmunidad o no.

En la fase 3, en cambio, participan miles de voluntarios, algunos de los cuales reciben la vacuna y otros, un placebo: el fin es comparar la evolución de los vacunados con respecto a los que no lo fueron. ¿Quedaron protegidos? ¿Cuántos de los dos grupos se enfermaron? ¿Qué diferencias hubo entre los cuadros?

Es decir que la fase 3 “depende de la tasa de infección en los lugares donde se realiza el estudio”, escribió Chen. “Si las medidas de salud pública, como el distanciamiento social, funcionan muy bien, y hay tasas de transmisión reducidas, es algo bueno para la población en general pero podría extender el tiempo necesario para que se enferme una cantidad suficiente de participantes como para que el ensayo llegue a una conclusión”.

En la fase 3 se recogen otros datos estadísticos sobre la efectividad y la seguridad de la vacuna, y normalmente esa demora sería algo positivo para recabar más. También para identificar posibles efectos secundarios que no sean de corto plazo. Pero en el caso de una crisis global como la de la COVID-19, paradójicamente, lo que sería bueno para la ciencia teórica no es bueno para la ciencia aplicada.

Surgen entonces propuestas de atajos. Uno de ellos, en caso de que la fase 3 se demore, es solicitar que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) “autorice el uso de una vacuna sobre la base de lo que se conoce como correlación de protección”: se trata de una señal que se pueda cuantificar de que las personas obtienen inmunidad. Por ejemplo, la presencia de anticuerpos.

“Esto sugirieron Philip Dormitzer, vicepresidente de Pfizer y director científico de vacunas virales, y Tal Zaks, director médico de Moderna Therapeutics”, citó Chen. “Aquí la idea sería demostrar que los participantes vacunados tienen niveles en sangre de anticuerpos neutralizantes por lo menos iguales que los de que tienen los pacientes naturalmente infectados por el virus”, es decir, aquellas personas que se recuperaron del COVID-19.

Ese atajo permitiría “dar luz verde al uso de una vacuna sobre la base de su beneficio previsto”, no exactamente comprobado. En general eso se piensa para una distribución limitada entre poblaciones de alto riesgo, mientras se continúan las investigaciones ordinarias. Un problema adicional del SARS-CoV-2 es que, si bien en general “los neutralizantes son un tipo de anticuerpo que puede bloquear directamente un virus de las células que lo infectan”, en el caso particular de esta pandemia todavía “no está claro cuál es el nivel de anticuerpos neutralizantes que puede garantizar la inmunidad”.

No obstante, este camino difícil e indirecto ofrece una esperanza, dijo Zaks a ProPublica: “Creemos que hacia septiembre tendremos comprobaciones en animales de que los anticuerpos neutralizantes pueden prevenir la enfermedad y pruebas de que la vacuna, cuando se administra a las personas, puede generar niveles de anticuerpos neutralizantes similares o más altos que los de las personas que se infectaron naturalmente”. Eso indicaría “una probabilidad razonable” de que la inmunización funcione.

Mientras en el mundo sigue aumentando la cantidad de contagiados y muertos —el epicentro parece haberse trasladado a América Latina—, esa probabilidad razonable presenta una pregunta ética: “En septiembre o en octubre, si he demostrado un beneficio potencial suficiente y he producido medio millón de dosis, ¿debería el Gobierno comenzar a vacunar a las personas excepcionalmente en riesgo, sobre la base de un beneficio previsto, o debería esperar a que haya un beneficio comprobado?”, planteó Zaks. “En la aprobación de cualquier droga existe siempre un equilibrio entre riesgo y beneficio”.

En el caso de los Estados Unidos hubo incrementos de casos y hospitalizaciones en varios lugares durante los últimas 10 días y muchos temen que en el otoño, cuando regrese la gripe común de cada año, exista una doble amenaza con ambos virus en circulación simultánea.

Dormitzer, de Pfizer, dijo a ProPublica que la empresa también hará al mismo tiempo la fase 3 del ensayo clínico y la presentación de datos sobre niveles de anticuerpos en los voluntarios vacunados. “Queremos medidas de salud pública que reduzcan los niveles de infección pero también queremos una vacuna. Eso puede crear un dilema si no hay una cantidad suficiente de casos. Necesitamos un Plan B, por cualquier cosa”.

Otros expertos rechazaron el apuro. “Todavía hay muchos casos de coronavirus en los Estados Unidos como para hacer estudios robustos”, dijo a Chen Luciana Borio, ex funcionaria de la FDA. ”Todavía tenemos una gran incertidumbre sobre qué nivel de respuesta de los anticuerpos se requerirá para prevenir la enfermedad”.

No sería la primera vez que la FDA aprobara un producto por un biomarcador que se supone que se correlaciona con un beneficio real. “En general la agencia ha tomado estas decisiones en casos en los cuales la necesidad es extremadamente alta, como cuando los pacientes han agotado todos los otros tratamientos disponibles”, explicó Chen. En cuanto a las vacunas, citó el caso de la vacuna contra el meningococo, que fue aprobada por correlación de protección.

Pero ese indicador no es garantía contra decepciones. “Por ejemplo, una droga experimental que redujo el colesterol malo en cientos de pacientes durante la fase 2 no terminó de demostrar su capacidad para prevenir ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares en miles de participantes en la gran fase 3″, recordó.

La FDA se encuentra en una posición difícil en lo que respecta a la evaluación de riesgos y beneficios potenciales de una aprobación temprana, analizó Tim Persons, director científico de la Oficina de Responsabilidad Gubernamental. “Una cosa es decir ‘quiero hacerlo rápido', pero por otro lado si actuamos rápidamente y nos equivocamos o nos pasamos por alto algunas cosas, imaginemos cómo eso agrandaría las dudas sobre si hay que tener alguna forma de vacuna”, dijo, tal vez pensando en la encuesta de AP/NORC que estableció que sólo la mitad de los estadounidenses aceptaría la inmunización contra el COVID-19.

Por otro lado, recordó, “el Centro para el Control y la Prevención de las Enfermedades (CDC) informó que 8cho de cada 10 muertos por el coronavirus son adultos mayores, así que tal vez queramos asumir un poco más de riesgo para no esperar una década a que la vacuna esté lista”.

Walter Orenstein, director asociado del centro de vacunas de la Universidad de Emory, concluyó algo similar: “Desde luego, uno espera que los ensayos de la fase 3 sean lo suficientemente amplios como para poder medir la verdadera protección clínica. Por otro lado, si hay 1.000 personas por día que mueren en el país, uno podría estar dispuesto a arriesgarse. Es el último recurso”.